泌尿器癌のコンパニオン診断

日本泌尿器腫瘍学会第9回学術集会　
アフタヌーンセミナー (2023年10月開催)

**演者: 上村博司先生**
横浜市立大学附属市民総合医療センター
泌尿器・腎移植科部長

登壇者のご所属は、記事作成時点での情報を記載しています。

個別化医療としてがんゲノム医療などが実臨床で行われるようになり、癌診療に大きな変化をもたらしました。個別化医療をさらに推進するために、コンパニオン診断としてのがん遺伝子パネル検査やBRCA1/2遺伝子検査を、より早期に実施する必要性が訴えられています。

本講演では泌尿器癌に対するコンパニオン診断の実施タイミングの観点を踏まえ、京都大学の武藤学先生には本邦におけるがんゲノム医療の課題やがん遺伝子パネル検査について、横浜市立大学附属市民総合医療センターの上村博司先生には転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) の個別化治療やBRCA1/2遺伝子検査について、ご解説いただきました。

演題1 がんゲノム医療をもっと患者さんのために
武藤学先生 (京都大学大学院医学研究科腫瘍薬物治療学講座教授)

「プレシジョン・メディシン」に基づく治療

アメリカを中心に進められているのが、バイオマーカーを用いて治療効果が期待できるサブグループを探し、効果的な治療を行うとともに無駄な治療を避けて医療費削減を目指す「プレシジョン・メディシン (精密医療) 」です。

がん医療では、治療につながるバイオマーカーの探索が重視されています。従来の免疫染色やmulti-plex PCRでは1～数分子しか調べられませんでしたが、次世代シーケンサーの登場により、一度に数十から数万遺伝子を網羅的に解析し、複数の治療標的を同時に調べられるようになりました。日本においても、2023年11月現在で、5つのがん遺伝子パネル検査が承認されており、各パネルで治療につながるさまざまな遺伝子バリアントの解析が可能です。

日本におけるがんゲノム医療の課題

日本では、がん遺伝子パネル検査の薬事承認と保険適用の対象が異なります (表) 。薬事承認は固形癌とされていますが、保険適用は固形癌の中でも標準治療がない、もしくは標準治療が終了した (終了見込み含む) 症例に限定されるうえ、1人につき1回しか算定できません。加えて、複数の専門家で構成されるエキスパートパネルによる解析結果の検討も必要になります。

保険適用に制限があることで、臨床上さまざまな課題が生じています。標準治療終了後の実施では、患者の臓器機能・体力の低下、および経済的な負担などで治療できないケースや、癌細胞が治療抵抗性を獲得して薬剤の効果が期待できないケースが生じます。実際、がん遺伝子パネル検査は、保険適用となった2019年6月1日から2023年6月30日までに56,844名が受けていますが、治療につながったのは9.4%¹⁾と、十分な治療を患者に提供できているとは言えません。

また、現在の保険診療では、コンパニオン診断 (CDx) とプロファイル検査 (CGP) が分けられているため、標準治療としてコンパニオン診断を実施後に、プロファイル検査を行うことになります。微小検体で複数のコンパニオン診断を行い検体が枯渇した場合、再生検やリキッドバイオプシーをしなければなりません。さらに、がん遺伝子パネル検査に搭載されているコンパニオン診断機能は、診療報酬点数ががん遺伝子パネル検査費用 (56万円) より安いことから医療機関の持ち出しとなるため、コンパニオン診断として使用していないという実態があります。

エキスパートパネルを実施できる医療機関の少なさも問題です。がんゲノム医療を提供できる全国256施設 (2023年11月1日現在) のうち、エキスパートパネル実施可能施設は中核拠点病院13ヵ所、拠点病院32ヵ所の計45ヵ所にとどまり、それらの施設は他施設の症例のエキスパートパネルを実施することが負担になる場合もあります。

がん遺伝子パネル検査の早期実施のために

本来、より多くの人を効果的な治療につなげるためには、早期にがん遺伝子パネル検査を実施することが必要です。その結果、コンパニオン診断に基づいて使用可能な分子標的薬があれば使用し、なければ臨床試験などでの治療、もしくは従来の標準治療を検討できます。

2020年に発出された日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会による「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス」では、がん遺伝子パネル検査の最適な実施時期を検討することが推奨され、標準治療後に制限することは科学的根拠に乏しいと提言されました。しかし、令和2年・4年の診療報酬改定では撤廃されませんでした。

そこで、当院では標準治療開始前のがん遺伝子パネル検査の有用性を明らかにするため、全身化学療法未施行の切除不能進行・再発固形癌に対する、がん遺伝子パネル検査の有用性を評価する多施設共同での臨床研究 (FIRST-Dx試験) を先進医療Bとして行いました²⁾。

対象は、消化器、肺、乳腺、子宮、卵巣、悪性黒色腫で転移および再発が確認された20歳以上の患者172名で、主要評価項目は治療標的としての介入が期待できる病的バリアントを有する症例の割合、副次的評価項目はエキスパートパネルで推奨治療の選択肢がある症例の割合や、実際に治療に結びついた症例の割合などとしました。

その結果、全例に治療標的としての介入が期待できる病的バリアントが認められました (n=172) 。また、全体の61％ (n=105) でエキスパートパネル推奨治療があると示され、29% (n=49) はその治療がエビデンスレベルA (国内承認薬もしくはFDA承認薬が存在する、薬剤の使用に関してガイドライン記載がされている) であり、19.8％ (n=34) が実際に推奨治療を受けています。推奨治療があるものの、まだ受けていない残り約40%の患者も、ファーストラインの治療で効果がなかった場合に推奨治療を受ける可能性があるといえます。

本結果について、厚生労働省の先進医療技術審査部会では2名の委員が「やや有効である」と評価しました。加えて、2022年度末に閣議決定されたがん対策推進基本計画 (第4期) において、「必要な患者が、適切なタイミングでがん遺伝子パネル検査等および、その結果を踏まえた治療を受けられるよう、既存制度の見直しも含め検討する」ことが取り組むべき施策として記載されています。本臨床研究の結果が反映されたものと推察します。

標準治療前のがん遺伝子パネル検査の提供に対し、検査費用の負担増を危惧する声もあります。それに関しては、単一施設内で治療を受けた44名の難治性癌患者の全生存期間 (OS) と医療費を評価したところ、OSを延長し、1週間あたりの平均医療費や資源利用、そして終末期のコストを削減できる可能性が示唆されたという報告があります³⁾。

今後、がん遺伝子パネル検査を標準治療前に実施できるようになった際には、コンパニオン診断とプロファイル検査を分けず、一括して算定する必要があると考えています。たとえば、現在、肺がんで個別のコンパニオン診断を行った後にがん遺伝子パネル検査を行うと費用は約77万円かかります。しかし、標的遺伝子のコンパニオン診断を含めたがん遺伝子パネル検査を標準治療開始前に行えば約66万円となり、医療費削減にも貢献できます。

顕在化した新しい課題

がん遺伝子パネル検査の普及によって、バイオマーカーが見つかっても、分子標的薬に到達できない患者がいるという、新たな課題が顕在化してきました。エビデンスレベルB～Dのバリアントや希少バリアントが日常的に見つかるようになり、エキスパートパネルで分子標的薬の使用が推奨されても、承認薬がない、臨床試験が実施されていない、患者申出療養制度による受け皿試験に当該薬がない、などの理由で治療を提供できない状況になっています。先述のFIRST-Dx試験においても、推奨された薬剤のうち33%は適応外であり、日本で適応外使用を実施することは困難です。治験や臨床試験を行って承認を得るとしても、時間とコストがかかる上に、稀なバリアントに対しては企業治験は難しく、一つひとつ実施するのは非現実的です。

がん遺伝子パネル検査で未承認薬が推奨された場合、米国では人道的に1例ずつでも使用を認めるコンパッショネートユース制度がありますが、日本では臨床試験内での使用しか認められていません⁴⁾。また米国では、オフラベルユース (既承認薬の適応外使用) も、医師の判断のもと実施できますが、日本では混合診療禁止の観点から実施は困難です。現在、日本でも、民間保険で自費での適応外使用をカバーする商品が販売されるようになっていますが、国の保険制度設計から変える必要もあるのではないかと考えています。

あらためて述べると、理想的ながんゲノム医療とは、がん遺伝子パネル検査の機能を最大限に活用し、個々人に最適な治療を最適なタイミングで提供し、より良い医療を実現することです (図1) 。それにより、医療費削減や、QOL向上、生存期間の延長といった国民健康の向上に貢献していくことができます。そのためにも、まずはがん遺伝子パネル検査における実施時期の制限の撤廃や、コンパニオン診断とプロファイル検査を分けない診療報酬への改定について、令和6年度診療報酬改定に向けて要望を出しています。

また、日常的に見つかる希少バリアントについても、どのように薬剤にアクセスできるようにするか、制度として真剣に考える必要があるでしょう。

**演題2 前立腺癌治療における薬物個別化治療の展開 –BRCA変異のコンパニオン診断のタイミングを考える**
上村博司先生 (横浜市立大学附属市民総合医療センター泌尿器・腎移植科部長)

注目されるmCRPCの個別化医療

前立腺癌のうち、転移性去勢感受性前立腺癌 ( mCSPC ) においては、アビラテロン (ABI) 、アパルタミド (APA) 、エンザルタミド (ENZ) といった新規アンドロゲン受容体軸標的薬 (ARAT) やドセタキセル (DTX) 、アンドロゲン除去療法 (ADT) を組み合わせた2剤併用療法 (doublet) および3剤併用療法 (triplet) が発展してきました。現在、こうした薬剤を早期から使用する、いわゆるアップフロント治療が多彩になっています (図2) 。それによって、今後大きな問題になると考えられるのが、mCRPCに進行した際、薬剤の選択肢が限られてくることです。

去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) に対するARATやタキサン系抗癌剤の併用療法によるOSの中央値は35ヵ月と報告されており⁵⁾、それ以外に有効的な治療がない現状にあります。mCRPCにおいては、『前立腺癌診療ガイドライン 2023年版』⁶⁾でも、いまだ決定的な推奨はありません。

一方で、かつて前立腺癌に対してはPSA検査、組織形態学的評価、画像検査・触診など臨床病理学的評価のみでしたが、最近では遺伝学的検査やがん遺伝子パネル検査などの分子生物学的評価も合わせて腫瘍特性が把握できるようになりました。米国西海岸を中心に行われた多施設共同研究で、mCRPCの転移巣の遺伝子を調べたところ、アンドロゲンレセプター (AR) 、ETSファミリー、TP53、PTENといったドライバー遺伝子になるような変異がそれぞれ40～60%認められました。BRCA2を中心とした相同組換え修復 (HRR) 関連遺伝子の病的バリアントは約20%と、転移巣では原発巣よりも高い頻度で観察されたと報告されています^7）。このような背景から、前立腺癌に対しても個別化医療が提供できるようになりました。

AR経路以外の病的バリアントを標的とした薬剤が開発

前立腺癌に対しては、初期はホルモン感受性の高いがん細胞が多いため、通常のホルモン療法が行われますが、次第にAR経路が変異を起こし、癌細胞が増殖してきます。そこでさらにARATを使用しますが、次第に効かなくなってきます (図3) 。このような状態で生じる、TP53、PTEN、BRCA2などの、AR経路以外の病的バリアントを標的とした薬剤の開発が進められています。

現在、BRCA病的バリアント陽性の遠隔転移を有するmCRPC患者に対して使用可能な分子標的薬はオラパリブです。BRCA2病的バリアントは、前立腺癌におけるHRR関連遺伝子の病的バリアント保有率がほかの遺伝子よりも高く、初期からmCRPCを経て致死的な前立腺癌に至るまで、生殖細胞系列では5～6％の頻度で存在しています^8,9)。体細胞まで含めると割合はさらに増え、mCRPCにおいて13～14%と、生殖細胞系列と比べて倍以上になります¹⁰⁾。

また、BRCA1/2病的バリアント陽性率は、生検で採取した癌組織の悪性度を点数化したグリソンスコアと相関があり、「4+3以上」、「8」、「9-10」となるにつれ、頻度が高くなります¹¹⁾。また、前立腺癌診断時の年齢にかかわらず、BRCA1/2病的バリアントは一定数存在することがわかっています¹²⁾。さらに、通常のホルモン療法やARATによる治療を行った際の癌特異的生存期間において、BRCA2病的バリアント陽性群では中央値17.4ヵ月、陰性群では33.2ヵ月と、陽性群で予後が悪いという結果でした^13）。

国内mCRPCにおけるHRR関連病的バリアントの分布と予後に関するリアルワールドデータ

mCRPCにおけるHRR関連病的バリアントの分布と予後については、われわれも研究を行っています。国内24施設で2014年1月～2018年12月にmCRPCと診断された、腫瘍組織検体を有した患者145名に遺伝子解析を行い、PSAに基づく無増悪生存期間 (PSA-PFS) およびOSを含む生存評価のため、2020年12月31日まで追跡調査を行いました¹⁴⁾。

その結果、143名中51名 (35.7%) でHRR関連の病的バリアントが、19名 (13.3%) でBRCA病的バリアントが陽性でした。BRCA病的バリアントの有無にわけて解析を行ったところ、PSA-PFSの中央値は陽性群で3.25カ月、陰性群で5.91ヵ月、OSの中央値は陽性群で20.67ヵ月、陰性群で27.27ヵ月となりました。両結果とも統計学的な有意差は出ませんでしたが、海外同様、BRCA病的バリアントの有無が予後に影響する傾向が日本人でも得られたといえます。

BRCAに限らず、何らかの病的バリアントがあるコホートでは、無増悪生存期間 (PFS) 、OS共に、病的バリアントのないコホートよりも予後が悪いという報告もあります¹⁵⁾。ただし、前立腺癌関連遺伝子のSPOPでは有意差はありませんでした。

オラパリブの有効性、安全性および使用の条件

オラパリブについては、mCRPC患者への一次治療としてアビラテロンと併用した時の有効性、安全性をプラセボとアビラテロンの併用時と比較した、無作為化二重盲検第III相試験であるPROpel試験¹⁶⁾が行われました。

同試験では、画像診断に基づく無増悪生存期間 (rPFS) を主要評価項目、OSなどを副次評価項目としています。その結果、BRCA病的バリアント陽性集団におけるrPFSにおいて、プラセボ＋アビラテロン群に対するオラパリブ＋アビラテロン群の (ハザード比0.23、95％信頼区間0.12～0.43）と、有意に延長していることが認められました。

従来、mCRPCに対してはADTとアビラテロンなどの2剤併用療法が行われていましたが、BRCA病的バリアント陽性に対してオラパリブとアビラテロンの併用が可能になったことで、3剤併用療法の時代になってきたといえます。

オラパリブの使用にはコンパニオン診断が必要です。国内では、血液を用いて生殖細胞系列のBRCA (gBRCA) 病的バリアントを検出するBRACAnalysis^®診断システムなど、3つの診断システムが用いられてきました。そこに、がん遺伝子パネル検査も加わっています。mCRPCに進展した場合は、これらの診断システムを活用してコンパニオン診断を実施し、BRCA1/2病的バリアント陽性かつ、ARAT未使用の場合は、オラパリブとアビラテロンの併用、既使用の場合はオラパリブ単独での使用となるかと思われます。

日本泌尿器学会の見解

コンパニオン診断の対象となる患者および実施タイミングについては、日本泌尿器科学会が公開している『前立腺癌における PARP 阻害薬のコンパニオン診断を実施する際の考え方 (見解書) 改訂第3版』¹⁷⁾でも述べられています。

見解書では、BRCA1/2病的バリアント陽性のmCRPCはARATを使ったホルモン療法の予後が悪いこと、体細胞変異が約50%存在すること、家族歴や発症年齢による頻度は変わらないこと、などを挙げ、BRCA1/2遺伝子検査の対象を絞る科学的な根拠は存在しないとしています。

そのうえで、「mCSPC、mCRPCにおいてARATを使用する患者に対し、治療開始の段階からコンパニオン診断を検討し、ARAT使用後のmCRPCでは積極的にBRCA1 /2遺伝子検査を実施すべき」と提言しています。これは、mCRPCに対してBRACAnalysis®診断システムで検査し、標準治療を行った後、がん遺伝子パネル検査およびエキスパートパネルで検証するというのが保険適用となった結果でもあると思われます。

2023年版に改定された前立腺癌診療ガイドラインでは、初回で治療した薬剤によってｍCRPC一次治療の薬剤選択を変えることを推奨しています。その段階でコンパニオン診断を実施することが重要であり、EAU ( European Association of Urology ) やNCCN (National Comprehensive Cancer Network) のガイドラインにおいても推奨されています。

ファーストラインのmCRPC治療として新たに加わったPARP阻害剤は個別化治療の先駆けとなっています。mCRPCの治療選択肢を増やすためにも、CRPC早期における、BRCA1/2病的バリアントへのコンパニオン診断がますます望まれていくでしょう。

座長からのメッセージ

お2人の先生から、がんゲノム医療と前立腺癌のコンパニオン診断についてご講演いただきました。泌尿器癌においても、早期にがんゲノム医療やコンパニオン診断が積極的に行われ、フロントラインで適切な医療が提供できるようになればと良いと期待してお聞きしていました。最先端の話題について皆様のご理解につながる良い機会になったかと思います。武藤先生、上村先生、ありがとうございました。

【引用文献】
1) 国立がん研究センター　がんゲノム情報管理センターHP　https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/registration_status/
2) Matsubara J, et al. JAMA Netw Open 2023;6 (7): e2323336.
3) Haslem DS, et al. Oncotarget. 2018 Feb 2; 9 (15): 12316-12322.
4) Maeda H et al. Clin Pharm Therapeutics 2022; 112: 817-823.
5) Kuppen MCP, et al. Eur Urol Oncol 2019; 4 (4): 618-627.
6) 日本泌尿器科学会 (編）：前立腺癌診療ガイドライン 2023年版、メディカルレビュー社、大阪、2023　
7) Robinson D, et al. Cell 2015 May 21; 161: 1215-1228.
8) Na R, et al. Eur Urol 2017; 71: 740-747.
9) Annala M, et al. Eur Urol 2017; 72: 34-42.
10) Mateo J, et al. N Engl J Med 2015; 373 (18): 1697-1708.
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16) Clarke NW, et al. NEJM Evid. 2022; 1 (9).
17) 日本泌尿器科学会：前立腺癌における PARP 阻害薬のコンパニオン診断を実施する際の考え方 (見解書）改訂第3版 (2022年4月)

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