第70回北日本産科婦人科学会総会・学術講演会　
ランチョンセミナー (2023年9月開催)

登壇者のご所属は、記事作成時点での情報を記載しています。

---

進行卵巣癌の初回治療におけるコンパニオン診断〜維持療法の導入により、卵巣癌という領域においても、患者の状態に合わせた個別化医療を提供できる時代になってきました。その治療選択においてコンパニオン診断が果たす役割は大きく、各コンパニオン診断の特性を理解したうえで活用することが重要と言われています。

本講演では「遺伝性腫瘍としての卵巣癌 〜BRACAnalysisとMyChoiceで、治療して予防する〜」をテーマに、コンパニオン診断の選択および結果の活用法、さらに新潟大学での進行卵巣癌の治療選択や、遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）などに対する遺伝カウンセリングおよびリスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）の体制整備についてもご紹介いただきました。

---

進行卵巣癌の初回治療における維持療法 〜PARP阻害薬維持療法の長期follow data〜

進行卵巣癌の治療には、プラチナ・タキサン製剤±ベバシズマブによる初回化学療法と、それに引き続くPARP阻害薬またはベバシズマブによる維持療法が行われます。初回治療における維持療法を選択するうえでPARP阻害薬維持療法の臨床試験データを把握しておくことは重要です。卵巣癌を遺伝性腫瘍と認識した検査〜治療選択の必要性をお話したいと思いますが、その前にベースとなるエビデンスとして、SOLO-1試験、PRIMA試験、PAOLA-1試験の概要についてご紹介します。

SOLO-1試験

SOLO-1試験はBRCA遺伝子病的バリアントを有する進行卵巣癌の初回治療において、プラチナ製剤ベースの化学療法で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を示した症例に対するオラパリブの維持療法の有効性を検討した試験です。対象者全てがBRCA遺伝子病的バリアントを有すること、また、残存腫瘍がない・初回治療でCRを達成した、というような比較的low riskな患者が比較的多く含まれているのが特徴です。本試験で行われたサブグループ解析の一部において、残存腫瘍の有無、Primary Debulking Surgery（PDS）とInterval Debulking Surgery（IDS）、初回治療効果CRとPRを比較し解析しています。残存腫瘍の有無によらず無増悪生存期間（PFS）は有意に延長するものの、残存腫瘍が無い方がPFS延長効果がやや強く、このような群でオラパリブ維持療法がより有効である可能性が示唆されました¹⁾。また、約7年におよぶ観察期間において、対照群の44%がPARP阻害薬による後治療を受けたにもかかわらず、オラパリブの維持療法群において全生存期間（OS）の延長傾向を示しました²⁾。

PRIMA試験

PRIMA試験は進行卵巣癌の初回治療において、プラチナ製剤ベースの化学療法でCRまたはPRを示した症例に対するニラパリブの維持療法の有効性を検討した試験で、他の試験よりリスクが高い患者、すなわち手術における残存腫瘍や初回治療効果がPRであった患者が比較的多く含まれているのが特徴です。本試験では、ニラパリブ維持療法は相同組換え修復欠損（ Homologues Recombination Deficiency: HRD）のステータスによらず、all comerでのPFS延長効果が認められました。一方、サブグループ解析では、BRCA遺伝子病的バリアントあり> HRD陽性>HRD陰性（HRP）の順で、また初回治療でははPR>CRの順で治療効果が高い傾向が見られています^3-5)。観察期間を約3.5年に延長した結果が報告され、安全性に大きな懸念はなく、これまでの報告と同様のPFS延長が見られています⁶⁾。

PAOLA-1試験

PAOLA-1試験は進行卵巣癌の初回治療において、プラチナ製剤ベースの化学療法とベバシズマブ併用維持療法でCRまたはPRを示した症例に対するベバシズマブとオラパリブの維持療法の有効性を検討した試験です。本試験では、HRP集団においてはその効果が認められないものの、HRD陽性群では対照群の約50%がベバシズマブの後治療を受けているにもかかわらず、約5年の観察期間において有意なOS改善が報告されています⁷⁾。

SOLO-1試験、PRIMA試験、PAOLA-1試験、これらすべてについて2022年のESMOにて観察期間を延長した結果がupdateされましたが、PARP阻害薬の長期投与による有害事象や二次発癌の有意な増加は認められなかったとされています。患者背景に差異はありますが、残存腫瘍や初回治療CR/PR、BRCA遺伝子/HRDのステータスを考慮した治療選択の可能性があると考えます。

BRACAnalysis^®診断システムと MyChoice^®診断システムの使い分け

進行卵巣癌のコンパニオン診断としては、血液を用いて生殖細胞系列のBRCA（gBRCA）遺伝子バリアントを検出するBRACAnalysis^®診断システムと、癌組織を使用して腫瘍細胞のBRCA（tBRCA）遺伝子バリアントとゲノム不安定性を評価するMyChoice^®診断システムがあります。それではBRACAnalysis^®診断システムと MyChoice^®診断システムの特徴についてご紹介します。(図1)

まずBRACAnalysis^®診断システムについてご説明します。

卵巣癌治療における生殖細胞系列遺伝学的検査の推奨度

NCCN^*1、SGO^*2、ACOG^*3の各種ガイドラインでは、家族歴の有無にかかわらず、すべての卵巣癌患者に対してBRCA遺伝子の生殖細胞系列遺伝学的検査を行うことが推奨されています。また、遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）患者であっても30～40%の方は家族歴がないとの報告もあり^8-10)、家族歴の有無で遺伝学的検査実施の有無を判断するのはナンセンスです。卵巣癌全例に対するHBOC診断を目的としたBRCA遺伝学的検査は保険診療として実施することができ、強くお勧めします。

*1:  The National Comprehensive Cancer Network® Clinical Practice Guidelines in Oncology ((NCCN Guidelines®))　
*2: The Society of Gynecologic Oncology
*3: The American College of Obstetricians and Gynecologists

日本人卵巣癌患者におけるgBRCA遺伝子バリアント陽性の頻度

日本の卵巣癌患者を対象とした大規模多施設疫学調査であるCHARLOTTE試験において、進行期別ではⅢ／Ⅳ期の患者の約25%、組織型別では高異型度漿液性癌の約30%にgBRCA遺伝子バリアントが認められています¹¹⁾。

BRCA遺伝子バリアントの部位と治療効果

BRCA1遺伝子は非常に大きな遺伝子でホットスポットが存在しないため、様々な場所にバリアントが起こり得ます。近年、PAOLA-1試験に登録されたBRCA遺伝子にバリアントを有する患者集団の解析において、病的バリアントの場所によって予後が異なる、すなわち、BRCA遺伝子の中でもDNA binding domain内にバリアントを有する場合にPAOLAレジメンの効果が高いなど、バリアントが生じた場所によってPARP阻害薬の効果に違いがある可能性が示唆されました¹²⁾。

続いてMyChoice^®診断システムについて説明します。

卵巣癌治療におけるHRD検査の推奨度

ESMO^*4、ASCO^*5、NCCN^*1各種ガイドラインでは卵巣癌の初回治療におけるPARP阻害薬の維持療法選択について判断する際、HRD検査の実施が強く推奨されています。

*4: European Society for Medical Oncology
*5: American Society of Clinical Oncology

日本人卵巣癌患者におけるHRDの頻度

日本人の進行卵巣癌患者205例を対象としたCHRISTELLE試験でHRDの有無を調査したところ、進行卵巣癌患者の60.0%がHRD陽性であることがわかっています¹³⁾。これはPRIMA試験やPAOLA-1試験でのHRD頻度（約50%）より高いようですが、実際にBRCA遺伝子生殖細胞系列検査を受けた卵巣癌患者に限った解析であるため、何らかのバイアスはあるかもしれません。

検体種・治療効果ごとのHRDの頻度や検査成否への影響

HRD検査におこりうる問題として、検体中の腫瘍細胞数が少ないこと（非腫瘍DNAの含有量が多いこと）およびDNAの品質不良が原因で検査不能になる「Inconclusive（不確定）」こと、などが挙げられます。初回手術検体など、化学療法前に採取した検体ではInconclusiveの頻度が低く、化学療法後の検体では、特に化学療法が奏効するほどInconclusiveの頻度が高くなることから、術前化学療法を行う場合には、できるだけ審査腹腔鏡や生検等で化学療法前の検体を採取しておくことが望ましいと考えます¹⁴⁾。なお、MyChoice^®診断システムではInconclusiveの場合に無償で1回再検査ができる「無償再提出プログラム」を利用できます。

BRACAnalysis^®診断システム、MyChoice^®診断システムともにコンパニオン検査として推奨されている一方で、BRACAnalysis^®診断システムに関してはHBOCを判断するための遺伝学的検査としての適用もあること、卵巣癌全例に推奨されていることを強調したいと思います。

BRACAnalysis^®診断システムとMyChoice^®診断システム、どちらを選択する？

一般的な進行卵巣癌の治療選択は、MyChoice^®診断システムでHRD陽性であった場合にPAOLAレジメン、という流れがガイドラインでも強く推奨されています。ただ、個人的には他の選択肢があっても良いのではと考えています。すなわち、HRD陽性＝PAOLAレジメン、という画一的な治療方針選択には疑問を感じています。

ここで新潟大学の卵巣癌初回治療方針を紹介します（図2～ 4）。漿液性あるいは類内膜癌患者で維持療法を行う可能性がある場合、我々は基本的にはBRACAnalysis^®診断システムをファーストチョイスとしています。gBRCA遺伝子バリアントが見られない場合、あるいは患者が複数の検査を受けることが難しい場合は、MyChoice^®診断システムをファーストチョイスとしています。

BRACAnalysis^®診断システムからはじめた場合のメリット・デメリット

gBRCA遺伝子病的バリアントがある場合、PARP阻害薬の単剤療法が選択肢の一つになるため、オラパリブまたはニラパリブによる単剤維持療法を選択することができます。単純比較することはできませんが、この患者群に対するオラパリブ単剤・ニラパリブ単剤・PAOLAレジメンの優劣は明らかになっておらず、PAOLA-1試験ではSOLO-1試験、PRIMA試験に比して維持療法の中止率が若干高いことも示唆されています。BRACAnalysis^®診断システムは、何より患者本人あるいは家系員にHBOCの診断機会を直接提供できることが強みであると感じています。一方で、gBRCA遺伝子バリアントがない場合はHRD検査を追加で実施する必要があり、複数の検査を行うことになるため、治療選択までの時間が長くなる、治療費の負担が大きくなるというデメリットがあります（図5）。

MyChoice^®診断システムからはじめた場合のメリット・デメリット

MyChoice^®診断システムを実施することのメリットは、「HRDステータスを見極めた上での治療選択ができる」ことに尽きます。HRPの場合や、tBRCA遺伝子バリアント陰性のHRD陽性であった場合は、原則的に生殖細胞系列の検査は不要と考えられます。しかし、tBRCA遺伝子バリアントが見つかった場合に、HBOCである可能性や、生殖細胞系列の確認検査を受ける選択があることについての情報が与えられない事態があった場合には、これは卵巣癌患者のみならずそのご家族のHBOCの診断機会も失われるという非常に大きなデメリットになり得ます。CHRISTELLE試験では、tBRCA遺伝子バリアント保有卵巣癌患者のうち約70～80%の方はgBRCA遺伝子にバリアントを有するHBOCであるという日本人データが報告されています¹³⁾。tBRCA遺伝子バリアントが認められた場合、gBRCA遺伝子にもバリアントがある可能性が極めて高いため、tBRCA遺伝子バリアントが認められた卵巣癌患者には、（検査を受けるかどうかは別問題として）生殖細胞系列の確認検査についての情報は必ず提供しなくてはなりません（図5）。

以上のことから、卵巣癌患者さん本人の治療選択という意味では、ファーストチョイスとしてMyChoice^®診断システムの実施が推奨されますが、tBRCA遺伝子バリアントが認められた患者に生殖細胞系列の遺伝学的検査が提供されなかった場合、患者のみならず家系員にも大きな不利益となる可能性があります。そこで我々新潟大学では、「卵巣癌は遺伝性疾患である」という強い信念のもと、患者さんの治療選択並びに遺伝学的検査としてBRACAnalysis^®診断システムをまず行い、そこで病的バリアントが見られなかった場合にMyChoice^®診断システムを追加で行う方針にしています。なお、コンパニオン検査の選択にあたっては、実際の患者さんの状態、家族構成、さらには自施設から近隣での遺伝学的検査へのアクセス状況を総合的に考慮して検査法を決定する必要があると考えます。

これからのRRSO 〜新潟県の現状紹介・JOHBOC家系登録データの解析と課題〜

2022年、OlympiA試験¹⁵⁾の結果をもって、オラパリブがBRCA遺伝子生殖細胞系列バリアントを有する乳癌患者の術後補助療法として保険適用されたこともあり、乳癌患者に対するBRCA遺伝学的検査の実施はさらに増えると想定されます。乳癌患者にBRCA遺伝子病的バリアントが見つかった場合、卵巣癌の発症リスクを低減すること、そして卵巣癌による死亡を防ぐことを目的としたRRSOが推奨されており、かつ保険適用となります。新潟大学では、2016年に寄附講座「家族性・遺伝性腫瘍学講座」を開講し、新潟県の遺伝性乳癌卵巣癌などの遺伝カウンセリング体制を整備するとともに、RRSOの実施体制を整えました。2020年4月にRRSOが保険診療となって以降、我々新潟大学では36例に対してRRSOを実施しています（2023年9月末現在）。

BRCA遺伝子に生殖細胞系列の病的バリアントを有する方は、その生涯においてBRCA1遺伝子陽性の場合で約44%、BRCA2遺伝子陽性の場合で約17%の確率で卵巣癌に罹患するとされていますが¹⁶⁾（BRCA遺伝子にバリアントを有さない方の卵巣癌罹患リスクは1%程度です）、卵巣癌には有効な検診や早期発見の方法がないため、卵巣癌の予防対策として強く薦められるのはRRSOのみです。一般的に、RRSOは家族計画が終了次第、35~40歳程度での実施が推奨されています。一方、RRSOは妊孕性の喪失や外科的閉経によるQOL低下をもたらすため、実臨床の場では、BRCA遺伝子にバリアントを有する患者さんにどのタイミングでRRSOを提供するかは非常に難しい問題です。もし「卵巣癌になる年齢」あるいは「ここまでは卵巣癌にならないであろう年齢」がわかれば、RRSOを提供するタイミングを決定する上での有用な情報になると考えています。

ここで日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）の家系登録データ（3517家系、62施設）を紹介します。本データではBRCA遺伝子バリアントを有さない、すなわち散発性卵巣癌の発症年齢に比べて、BRCA1遺伝子病的バリアントを有する卵巣癌患者の発症年齢は有意に低く、またBRCA2遺伝子病的バリアントを有する卵巣癌患者の発症年齢は有意に高いことが日本人のデータとして示されました¹⁷⁾。続いて病的バリアントがBRCA1/2遺伝子のどちらなのか、さらに卵巣癌発症年齢の関係からRRSOのタイミングを考えてみます。まずBRCA1遺伝子病的バリアントを有する卵巣癌患者では45歳以上で発症する確率が高いと報告されていますが、遺伝子バリアントの場所によっては40歳未満で卵巣癌を発症することもあります。一方、BRCA2遺伝子病的バリアントを有する卵巣癌患者では55歳以上での発症率が高く、今回の検討においては40歳未満で卵巣癌を発症した方はいませんでした¹⁷⁾。これらのデータはRRSO実施のタイミングを判断するうえで有用であり、BRCA2遺伝子陽性者に対するRRSOは若干遅めに実施するなど、RRSO実施年齢の個別化につなげられる可能性があると考えています。ただし、BRCA2遺伝子病的バリアント陽性者における乳癌は20代、30代で発症するケースも見られます¹⁸⁾。RRSOは、乳癌の発症リスク低減効果も有するため、BRCA2遺伝子陽性者に対するRRSOをやみくもに40歳以降に延期することは、RRSOの乳癌の発症リスク低減効果を打ち消してしまう可能性もあるため注意が必要です。

BRCA遺伝子以外の遺伝子バリアントが卵巣癌におよぼす影響について

昨今、がん遺伝子パネル検査の普及等もあり、BRCA遺伝子以外のバリアントに起因する遺伝性の乳癌や卵巣癌症例に遭遇する機会が増えています。NCCN^*1ガイドラインの『Gene Summary:  Risk and Management』には遺伝学的検査結果に基づく乳癌・卵巣癌・膵臓癌のリスクとマネジメントについて、BRIP1遺伝子、PALB2遺伝子、RAD51C遺伝子、RAD51D遺伝子バリアントを有する場合、リスク低減のためのRRSOの推奨あるいは検討が必要であると記載されています。今後は、BRCA遺伝子以外の卵巣癌罹患リスクを高める遺伝子バリアントを有する方に対しても、そのリスク低減のためにRRSOを含めた対応を検討する時代になっていくと思いますし、その必要があると考えています。

BRCA遺伝子やHRDなどのバイオマーカーを見極めた上でのPARP阻害薬による維持療法により、卵巣癌患者さんの予後改善、さらには治癒までもが期待できる時代になってきています。適切な遺伝学的検査を実施することは、患者さん本人だけでなくその家系員のベネフィットにもつながります。BRCA遺伝子病的バリアントを有する患者を適切に診断して治療を行いつつ、その家系員に対するカウンセリングからBRCA遺伝学的検査、さらには必要時のRRSOを提供できるようにすることは、我々婦人科医にしかできない大きな使命であると考え、今後も遺伝医療に向き合っていきたいと思います。

座長からのメッセージ

【引用文献】
1) P. DiSilvestro, et al. Journal of Clinical Oncology 2020 Oct; 38(30): 3528-3537.
2) P. DiSilvestro, et al. Journal of Clinical Oncology 2023 Jan; 41(3): 609-617.
3) A. González-Martín, et al. European Journal of Cancer 2019 Dec; 381: 2391-2402.
4) R. E O’Cearbhaill, et al. Gynecologic Oncology 2022 Jul; 166(1): 36-43.
5) J. M Del Campo, et al. Journal of Clinical Oncology 2019 Nov; 37(32): 2968-2973.
6) A. González-Martín, et al. European Journal of Cancer 2023 May; 189.
7) I. Ray-Coquard, et al. Journal of Clinical Oncology 2023 Jan; 34(8): 681-692.
8) H. A Risch, et al. Journal of the National Cancer Institute 2006 Dec; 98(23): 1694-706.
9) K. Alsop, et al. Journal of Clinical Oncology 2012 Jul; 30(21): 2654-2663.
10) H. Song, et al. Human Molecular Genetics 2014 Sep; 23(17): 4703-4709.
11) T. Enomoto, et al. International Journal of Gynecological Cancer 2019 Jul; 29(6): 1043-1049.
12) S.I. Labidi-Galy, et al. Annals of Oncology 2023 Feb; 34(2): 152-162.
13) K. Oda et al. Cancer Science 2023 Jan; 114(1): 271-280.
14) H. Zalaznick et al, Society of Gynecologic Oncology 2022 Annual meeting
15) A.N.J. Tutt, et al. The New England Journal of Medicine 2021 Jun; 384(25): 2394-2405.
16) Kuchenbaecker KB, et al. JAMA 2017 Jun; 317(23): 2402-2416.
17) M. Sekine et al, Journal of Gynecologic Oncology 2022 Jul; 33(4): e46
18) M. Okano et al. Journal of Human Genetics 2021 Mar; 66(3): 307-314.